Раздел для профессионалов!

Внимание! Данный раздел для профессионалов (врачей). Если Вы не обладаете специальными знаниями,то Вам лучше вернуться в раздел "для Пациентов".  

Чтение данного текста - не простое занятие и предназначено для профессионального использования врачами и учеными физиологами и биохимиками.

Коллеги: эпидемия заболеваний щитовидной железы развивается и становится малоконтролируемой! Неужели этот факт не заставляет нас задуматься о том, что система здравоохранения и государство в целом делают что-то не правильно!?

 

Для того, чтобы понять спорные моменты в диагностике проблем со щитовидной железой, давайте рассмотрим её работу в мельчайших деталях и посмотрим, что современная наука знает об этом. Нам станет совершенно ясно, что те тесты, которые мы делаем для диагностикии заболеваний щитовидной железы - весьма спорная база для правильных шагов в лечебно-диагностическом процессе.  

Строение и Функция Щитовидной Железы (повторяем Клиническую  Физиологию)

Строение щитовидной железы
Строение щитовидной железы

Строение щитовидной железы. Щитовидная Ж. расположена спереди трахеи у нижнего полюса адамова яблока. Железа состоит из многочисленных фолликулов, которые заполнены коллоидом, окруженным фолликулярными клетками.  Эти клетки отвечают за захват йода из крови, синтез тиреоглобулина и секрецию как йода, так и  тиреоглобулина в просвет фолликула. Рисунок слева. Вес железы всего около 20 граммов и она доступна пальпации при клиническом исследовании. Тиреоидные гормоны требуют  следовой элемент - йод.

Уникальность данного гормона состоит в том, что это единственный гормон, который организм синтезирует и запасает внеклеточно в коллоиде щитовидной железы, который находится в просвете щитовидных фолликулов.

Так же недавно стало известно, что практически каждая клетка нашего организма содержит рецепторы к Гормону Щитовидной Железы и некоторое количество Т4 и Т3 в цитоплазме.


Поскольку Т3 и Т4 - это пептидные гормоны (два одинаковых основания тирозина - ну чем не ди-пептид?), так как они часть белковой цепи тиреоглобулина, к ним нет рецепторов на поверхности клетки органа-мишени и они активируют рецепторы на поверхности ядра клетки, так и внутри ядра клетки. Рецептор к гормону Щитовидной Железы активируется тогда, когда он соеденяется с ретиноидным рецептором (в виде димера). Это соединение возможно только тогда, когда в организме достаточно Цинка (эта молекула - основа правильного формирования активированного рецептора гормона ЩЖ. С Цинком - у нас так же - беда в потреблении! Исследования в США, показывают, что 80: подростков не получают достаточно цинка.  Щитовидный гормон необходим для всех процессов роста, развития и метаболизма. Помимо щитовидного гормона (Т3 и Т4), щитовидная железа производит гормон кальцитонин (парафолликулярными С-клетками), они не являются частью фолликула. Кальцитонин регулирует обмен кальция и фосфора совместно с паратиреоидным гормоном и "системой гормона витамина Д". Об это мы поговорим в разделе про "Витамин Д".

Синтез Гормонов Щитовидной Железы (31)

Структура Т4, T3, и rT3.
Структура Т4, T3, и rT3.

(31) Щитовидные гормоны производятся путем йодинизации остатка аминокислоты тирозина на тиреоглобулине и накапливаются как часть белковой молекулы тиреоглобулина в фолликулах щитовидной железы.

Структура активных горомнов T4 и T3 показана на картинке 49-2. (Пояснение к схеме: Структура Т4, T3, и rT3.

T4, T3, и rT3 продукты йодинизации производных тирозина. Только T4 и T3 биологически активны, а Т3 значительно активнее Т4 в связи с более высокой афинностью к рецепторам горомона щитовидной железы. rT3 образуется при удалении атома йода с внутреннего бензилового кольца Т4 (помечен как А); rT3 присутствует приблизительно в одинаковых моллярных количествах с T3. Тем не менее, rT3  лишен биологической активности и более того, он блокирует рецепторы к "нормальному" Т3. Как показано на нижнем рисунке, T4 это часть пептидной цепочки молекулы тиреоглобулина, наряду с T3 и rT3. Разрыв показанных стрелками пептидных связей высвобождает молекулу T4).

 

Синтез тиреоидных гормонов начинается с захвата атома йода щитовидной железой. 

Йод необходим для формирования гормона щитовидной железы. В природе он присутствует в следовых количествах в почве и содерждится во многих продуктах.

Сниженное потребление йода - первый (и, вероятно главный на сегодня) фактор развития гипотриезоа в Росси. Каково достаточное потребление йода? Где находится йод? Где граница между дефициом йода и его избытком?

Могу с уверенностью сказать, думаю большинство специалистов со мной согласятся, что мы (средняя полоса России, Сибирь, большая часть Дальнего востока) потребляем йода недостаточно. 

Природный источник йода - Морская/океаническая вода. С Йодом все нормально на территориях до 150-200 км от побережья, где выпадают осадки из облаков, которые формируются над морями и океанами (а значит они богаты всем спектром следовых элементов: йод, селен, молибден...).

 

Анион йода (I-) быстро абсорбируется в ЖКТ и активно захватывается щитовидной железой особым ферментом - Na/I ко-транспортером (NIS= Na/I симпортер).

Он локализован на базолатеральной мембране (гемо-щитовидный барьер) фолликулярной клетки щитовидной железы (Fig. 49-3). NIS (Na Iodide Symporter) 65-kDa  мембранный протеин, он состоит из 12 мембранных сегментов. NIS продвигает ион атома йода против электрического градиента, используя энергию электрохимического градиента иона Натрия.

NIS - вторая мишень атаки (после йододефицита).

Некоторые другие анионы (например  перхлорат, пертехнетат и тиоционат) могут конкурировать с йодом за транспорт внутрь клетки NIS-ом.

Перхлораты - компоненты ракетного топлива, которые очень устойчивы в окружающей среде и достаточно очень малого количества, чтобы вызвать блок Натрий-Йодного смпортера. Помимо этого перхлоратов много в порохе, хлопушках, фейерверках, компонентах огнетушителей, зарядах подушек безопасности в автомобилях (все это нас окружает ВЕЗДЕ!). Количество перхлоратов, которое необходимо для НЕОБРАТИМОГО блокирования NIS - 1 ШТУКА!!!

Тиоционат - компонент табачного дыма, соевые изофлавоны - угнетают синтез Т4, поэтому курение и употребление продуктов сои - мощный фактор риска гипотиреоза (43). Наличие данных факторов суммарно угнетают NIS, однако если количество ионов йода достаточно, то это снижает вероятность воздействия токсинов на действие NIS (43).

NIS выявлены не только на мембранах тироцитов, а так же в тканях яичника, железистых клетках грудных желез. Это доказывает факт потребления йода не только тканями щитовидной железы, но и другими системами и органами. Это также  косвенно доказывает тот факт, что гипотиреозу и йододефициту более подвержены женщины, нежели мужчины (43), а значит им скорее всего требуются большие количества йода в пище.

Так же йод используется лейкоцитами - клетками иммунной системы. Вы не поверите - с той же целью, что и мы используем его в медицине - для борьбы с инфекциями! Лейкоцит - активный боец с чужеродными бактериями и он использует йод.

 

И последнее, активность NISа так же угнетается ИЗБЫТКОМ ЙОДА, срабатывает защитный механизм, когда йода достаточно внутри тироцита. В такой ситуации захват йода извне замедляется до полной остановки. Это обьясняет эффект Вольфа—Чайкова, когда функция щитовидной железы блокируется (временно) большими дозами йода. Однако ОЧЕНЬ ВАЖНО отметить, что в этой ситуации количество йода внутри тироцита уже достаточно для нормального производства Т4.

На этом основано применение таблеток йода среди населения, живущего рядом с атомными электростанциями. Когда происходит выброс (авария) и в атмосферу выбрасывается радиоактивный йод - население оповещается о необходимости приема таблеток йода (100мг!!! в одной таблетке). Кто часто посещает Финляндию, то Вы сможете увидеть, что таблетки с йодом в такой громадной дозе - продаются в аптеках без рецепта. В Финляндии 5 атомных реакторов и треть энергии вырабатывается на атомных станциях. Население еще со школы информировано про то, что надо иметь таблетки с йодом в каждой семье. Произошел выброс - оповещение населения - все сьели по 100 мг йода. Этого количества БОЛЕЕ чем достаточно и даже с огромным избытком, чтобы насытить все йод-потребляющие клетки. Их NIS закроются и даже если радиоактивный йод попадет в организм - у него не будет шанса попасть внутрь клетки и сконцентрироваться там, что может превысить уровень радиации внутри клетки и погубить ее. 

Если у вас нет таблеток с йодом, а атомная электростанция где-то поблизости - просто купите флакончик раствора Люголя (спиртовая настойка йода)- пусть стоит на всякий случай! Не дай Бог, но при аварии и выбросе. примите 10 капель на 1 стакан воды внутрь - это так же предупреждает поражение щитовидки радиоактивным йодом.

 

Однако для России не эта главная проблема. Главная проблема - АУТОИМУННЫЙ ТИРЕОИДИТ ХОШИМОТО (АИТ). Заболевание, при котором происходит выработка повышенного количества Тиреопероксидазы (ТПО) и, соответственно, антител к ней, которые атакуют тироциты, вызывая воспаление тканей щитовидной железы.

Чуть выше я упомянул, что главная задача фермента ТПО - "поймать" атом йода и прикрепить его на остаток тирозина (который прикреплен к Тиреоглобулину) чтобы построить Т4. 

Совершенно очевидно почему тироцит производит много ТПО: недостаток йода!!!

Щитовидка переполнена ТПО и ненасыщенными йодом "полуготовыми" гормонами Т4. 

Вот тут, если мы пациенту с АИТ дать йод, даже скромную дозу, то "жадная до йода ТПО" ТУТ ЖЕ его прикрепит к остаткам тирозина и в миг выработается большое количество гормона Т4, которое приведет к появлению симптомов ГИПЕРТИРЕОЗА, что представляет опасность для здоровья и даже жизни пациента.

Но с другой стороны - у нас нет другого выхода, кроме как дать йод, чтобы "успокоить" разгоряченный синтез ТПО.

Поэтому пациенту с АИТ йод надо назначать очень осторожно начиная с микродоз с очень медленным увеличением, так же совместно назначается селен и витамин Д в высокой дозе. Эта схема часто приводит к уменьшению количества ТПО, а значит и антител к ней.

 

Важно сказать, что открытие данного феномена привело к возникновению феномена "йодофобии" среди врачей-эндокринологов. И теперь мы (врачи) мечемся: с одной стороны мы говорим о тотальном йододефиците, с другой стороны говорим - избыток йода опасен!  Где золотая середина? Кажется, ответ надо искать в официальных рекомендованных нормах потребления йода. Однако, изучая "нормы" разных стран, мы видим больше вопросов, чем ответов. По мнению ведущих исследователей йода суточное потребление йода должно быть около 500-1000 мкг. Эпидемиологические исследования показывают, что в странах, где такое количество йода содержится в потребляемой воде и пище - проблем с патологией щитовидной железы (гипотиреоз) там практически нет (Япония). Еще раз напоминаю (для пациентов!) сами не устанавливайте себе дозу йода. Важно исключить АИТ.

"Золотым лабораторным тестом", который покажет достаточно ли в Вашем организме йода - это определить сколько его выделяется с мочей за сутки. В Москве данный тест делается только в нескольких лабораториях. Оптимально выделение от 300-400 мкг в сутки. Если выделяет организм меньше - диагноза дефицита йода бесспорен и Вам показн прием пищевого корректора - йода (в форме соли ЙодидаКалия или биоорганический йод в пище (морская капуста/водоросли/препараты).

 

Йод покидает фолликулярную клетку и поступают в просвет фолликула через апикальную мембрану за счет транспортного белка - Пендрина. Это участник группы SLC26 анионных обменников, присутствует в апикальной мембране и участвует в секреции йода. Мутации гена данного протеина могут привести к врожденной патологии, характеризующейся типичными признаками: увеличением щитовидной железы (зоб) и потерей слуха. Железа увеличивается в связи с уменьшением захвата аниона йода, как и при дефиците йода в пище.

Рис. 49-3. Синтез тиреоидных гормонов в
рисунок 49-3

Паралельно с секрецией йода происходит секреция тиреоглобулина в просвет фолликула; тиреоглобулин содержит тирозильные группы, к которым йод в конечном итоге и будет прилинкован. Молекула тиреоглобулина - гликопротеид, ситезируется внутри фолликулярной клетки и затем секретируется в просвет. (Chapter 2). Тиреоглобулин очень большой протеин (>600 kDa), половина белка щитовидной железы - это тиреоглобулин. Он имеет относительно малое количество тирозиновых остатков (∼100/ на молекулу) и только некоторые из них (<20) йодонизируются. Секреторные  везикулы, содержащие тиреоглобулин также переносят энзим - щитовидную пероксидазу на интравезикулярной поверхости. Как только пузырек сливается с апикальной мембраной (экзоцитоз), в просвет выходит щитовидная пероксидаза и катализирует оксидацию аниона йода в оксид йода (I0). По мере выхода тиреоглобулина в просвет фолликула в процессе экзоцитоза, тирозиловые группы вступают в реакцию с оксидом йода (I0).

 

Один или два атома йода селективно инкорпорируются в тирозиловые остатки тиреоглобулина. 

Внутри молекулы тиреоглобулина происходит внутренняя реорганизация, которая приводит к коньюгации двух тирозиловых остатков с образованием одиночного йодотиронина, как и  остатка дегидроаланина. Оба остатка составляют часть структуры йодинированного тиреоглобулина до тех пор, пока белок не будет разрушен внутри фолликулярной клетки.  Это спаривание двух тирозиновых остатков, катализируемое  тиреоидной пероксидазой, не происходит до тех пор, пока они не дейодинированы. В связи с тем, что только немногие тирозиловые группы йодинируются, вероятно есть какой то фактор, который совмещает йодинирование и коньюгацию у  этих остатков. Тиреоидный гормон, как часть молекулы тиреоглобулина накапливается в коллоидной форме в тиреоидном фолликуле.

 

консенсус по щитовидной железе (International Hormone Society)

Соглашение # 1  Лечение гипотиреоидизма горомонами щитовидной железы 

Сентябрь 29, 2005

 

После изучения научной литературы и обмена опытом между опытными практикующими врачами из многих стран, которые  специализируется на гормональной терапии, мы, члены Согласительной комиссии экспертов Международного Гормонального Общества, считаем, что настало время пересмотра традиционного подхода и концепций, лежащих в основе лечения гипотиреоидизма гормонами щитовидной железы.

 

Мнение, что лучшее лечение  гипотиреоидизма предполагает использование только тироксина, не основано на достаточной научной базе.

 

Сравнительные исследования эфективности лечения только тироксином, в сравнении с комбинированной терапией тироксином и малыми дозами трийодтиронина, в основном не показывают приемуществ терапии одним только тироксином. В противоположность этому, есть некоторые исследования, показывающие очевидно большую эффективность комбинированного лечения Т3 и Т4 у людей и его влияние на состояния, связанные с функцией щитовидной железы: уровень холестерина в сыворотке крови, ментальные и органические симпотомы. Наблюдения на животных оказались еще более впечатляющими. Имеющиеся факты: Т3 - основной интрацеллюлярный гормон (не Т4) и  в клинике мы чаще видим снижение Т3, чем Т4 с одновременным повышением ТТГ, что связано с повышенной смертностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; абсорбция Т3 более эффективна и Т3 более стабилен, чем Т4. Всё это дает больше оснований доверять комбинированным схемам лечения, нежели использование только Т4 (тироксина) у пациентов с гипотиреозом.

 

Достаточно доказательств для того, чтобы у врача был выбор: применять ли лечение только препаратами Т4 или комбинацией Т3 и Т4. 

 

Поскольку гипотиреоидизм имеет серьезные отрицательные последствия в отношение качества жизни пациентов, мы рекомендуем терапией выбора комбинированную терапию Т3 и Т4.

Поскольку комбинированный препарат содержит Т3 немедленного активного действия, мы призываем к большей осторожности при подборе дозы, по сравнению с  терапией  препаратами только Т4.

 

Следующие мероприятия повысят безопасность и улучшат переносимость назначенного лечения. 

 

Первая рекомендация.Начать терапию с малых доз, с последующим постепенным повышением до тех пор, пока клинически мы не достигнем эутиреоидного статуса.

 

Вторая рекомендация. Пациент должен избегать приема кафеинсодержащих и стимулирующих напитков и продуктов, которые могут стимулировать симпатическую нервную регуляцию.

 

Третья рекомендация. Строго спланированные последующие визиты для опроса, обследования каждые 2-12 мес в зависимости от потребностей пациента.

 

Четвертая рекомендация. Тщательный скрининг функции надпочечников по производству кортизола. Пациенты с гипокортицизмом могут плохо отвечать на терапию гормонами щитовидной железы и особенно при комбинированном лечении Т3 и Т4. Эта непереносимость лечения связана с перевозбуждением симпатической части вегетативной нервной системы, что часто сопровождает состояния, связанные с пониженным уровнем Кортизола и чрезмерным уровнем конверсии Т4 в Т3, что быстро приведет к избытку Т3 и дальнейшему повышению симпатотонуса. У пациентов с недостатком Кортизола мы рекомепндуем скорректировать этот дефицит перед тем, как рассматривать вопрос терапии гормонами щитовидной железы. Если данный дефицит скоррегирован недостаточно, то применение прапарата с Т4  будет лучшей опцией.

В большинстве других ситуаций комбинированная терапия Т3 и Т4 остается приемущественным методом выбора в лечении по мнению Согласительной экспертной комиссии Международного Гормонального Общества.  

 

Относительно дебатов по вопросу, какие препараты лучше -  синтетические Т3 и  Т4 или вытяжки из щитовидных желез животных,  Согласительная комиссия заявляет следующее: 

 

Вытяжки, помимо Т3 и Т4, содержат другие вещества с тиреоидной активностью, а именно - дийод- и монойод-тиронины. В дополнение к этому, гормоны поступают в виде молекул, прикрепленных к цепочкам тиреоглобулина, который медленнее усваивается в кишечнике, а после, поступив в кровоток медленне высвобождает активные молекулы гормона, что обеспечивает плавность и стабильность поступления, а значит лучшую переносимость терапии. В связи с этим препараты - вытяжки нам кажутся лучшей опцией.  

Мнение, что препараты - вытяжки не очень стандартизированы и их применение связано с клиническими флюктуациями, спорно. По этим причинам в назначении препаратов важно отдавать предпочтение фирмам, где хорошо организован процесс стандартизации и контроля над производством. Необходимо сказать, что частый отзыв FDA моно Т4 препаратов с рынка из-за нарушением содержания дозы в таблетке показывает, что применение препаратов только Т4 не есть лучшее решение.   Так же ситуация с коровьим бешенством диктует необхомость отказаться от использования щитовидных желез коров.

Учитывая все вышеизложенное, Согласительная комиссия ИГО считает, что как вытяжки, так и синтетические препараты Т3 и Т4 имеют свои плюсы и минусы, а поэтому решение остается за лечащим врачом.